西南队列项目组在大气污染代谢标志物和机体损伤机制解析方面取得新进展

发布时间：2023-10-30 09:17

国家“双碳计划”战略目标和《健康中国2030》纲要均提出改善大气环境质量、促进人群健康水平。近年我国大气污染问题得以缓解，但关键有害物质和机体损伤机制仍待进一步明确。近日，四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院牵头的国家重点研发计划“西南区域自然人群队列”（简称“西南队列”）项目组，在大气颗粒污染物关键致病组分识别、大气污染代谢组标志物解析、大气污染机体损伤机制探索等方面取得新进展，陆续发表系列原创性研究论文于中科院TOP期刊：Journal of Hazardous Materials、JHEP Reports、Science of The Total Environment、The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism。

（一）代谢相关脂肪性肝病特异大气颗粒物污染物致病组分识别

已有毒理学实验提示大气颗粒污染物可能导致肝脏脂肪堆积和代谢紊乱。西南队列项目组前期采用稳健因果推断方法从人群层面揭示大气细颗粒物（PM_2.5）长期暴露可能导致代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）风险增加（Journal of Hepatology,2022年第76卷第3期，ESI热点论文），为MAFLD防控提供了新干预方向。然而，大气PM_2.5是由多种化学组分构成的混合污染物，其中的关键致病组分有待进一步探索。研究团队基于多海拔、多中心、多民族的西南队列，充分借助其地域覆盖广、暴露变异大的条件优势，采用针对混合暴露分析所开发的加权分位数和回归方法，进一步探讨PM_2.5中增加脂肪肝和肝纤维化风险的关键致病组分及各组分的效应占比。研究发现，PM_2.5及其化学组分长期暴露水平与MAFLD风险和肝纤维化严重程度呈正向关联，其中硝酸盐在PM_2.5组分混合暴露所致健康损害中的贡献最大（图1）；进一步分析表明，上述关联在男性、现吸烟史和高脂饮食个体中程度更强。研究结果有助于清晰认识PM_2.5肝毒性的源成分，也有助于精准建立靶向污染控制策略。上述研究成果近期以“Long-term exposure to ambient PM_2.5and its constituents is associated with MAFLD”为题发表于肝病学领域权威期刊JHEP Reports。

图1代谢相关脂肪性肝病特异大气颗粒物污染物致病组分识别

（二）大气PM_2.5化学组分联合暴露与骨骼强度之间的关联发现

骨质疏松症是最常见的代谢性骨病，极大增加骨折的发生率，并导致大量残疾和过早死亡。骨质疏松的病因复杂，新近研究提示大气污染浓度升高可能是骨代谢异常及其伴随的骨强度降低和骨质疏松的潜在危险因素之一。然而，大气污染与骨骼健康关系的流行病学证据有限，特别缺乏大气PM_2.5混合暴露所致骨强度降低的联合效应证据。研究团队利用西南队列大数据平台，最终纳入65000名研究对象，采用多种联合暴露分析方法（如WQS和QGC）评估大气PM_2.5联合暴露与骨强度之间的关联。研究结果提示，PM_2.5联合暴露与骨强度呈明显负相关，其浓度每增加1个标准差（21.7μg/m³），跟骨定量超声指数（QUI）相应改变-7.38（95% CI: -8.35, -6.41）；进一步分析发现，这一关联关系在男性、65岁以上人群、有吸烟史和长期饮酒史的人群中程度更强（图2）。研究结果有助于为易感人群制定骨质疏松症管理实施计划。值得注意的是，该研究同样发现硝酸盐是大气PM_2.5联合暴露所致健康损害中占比最大的组分，提示硝酸盐可能是大气PM_2.5所致机体代谢异常的关键物质，为下一步毒理学实验提供方向。上述研究成果近期以“Ambient PM_2.5components are associated with bone strength: evidence from a China multi-ethnic study”为题发表于代谢与内分泌学领域高水平期刊The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism。

图2大气PM_2.5化学组分联合暴露与骨骼强度之间的关联发现

（三）血脂在大气污染与代谢相关脂肪性肝病关系中的中介机制探索

近两年包括西南队列项目组在内的多个国内外研究机构开展流行病学研究发现大气污染是MAFLD的潜在危险因素，同时实验室研究提示血脂改变可能是该关联通路中的关键事件，但相关人群研究证据有限，尤其缺乏纵向设计研究证据。西南队列已于2019年完成基线调查，于2021年完成第一轮重复调查，同时开展调查对象健康结局常规监测随访，其基线数据库、重复调查数据库、结局监测数据库为本研究纵向设计提供了优良的数据条件。研究团队采用反事实框架下基于回归策略的因果中介分析方法，探究血脂变化在大气污染暴露与MAFLD关联中的潜在中介效应。研究发现，PM₁、PM_2.5和NO₂长期暴露与MAFLD发病风险呈正相关，且LDL-C(中介占比：6.9%)、non-HDL(13.4%)、HDL-C(20.7%)、LDL/HDL(30.1%)显著介导PM_2.5与MAFLD发病风险之间的关联，但血脂改变在NO₂与MAFLD关联中的介导效应较弱（图3）。研究结果为大气污染与MAFLD关联提供了流行病学机制证据，可为环境污染暴露相关的MAFLD早期预防提供干预靶点。上述研究成果近期以“Themediation role of blood lipids on the path from air pollution exposure to MAFLD: A longitudinal cohort study”为题发表于环境科学与生态学权威期刊Science of the Total Environment。

图3血脂在大气污染与代谢相关脂肪性肝病关系中的中介机制探索

（四）大气污染与2型糖尿病关系中的代谢组学介导特征解析

越来越多的研究已经证实大气污染和脂质代谢受损都会导致2型糖尿病。然而，大气污染与脂质组学标志物的详细关联，及介导空气污染对新发2型糖尿病影响的特定脂质代谢谱尚不清楚。研究团队基于英国UK Biobank数据，采用因果框架的高维中介分析及潜在机制特征提取方法探索了长期接触空气污染、血浆代谢组学标志物和新发2型糖尿病之间的关联，并确定介导空气污染和2型糖尿病之间关系的脂质代谢谱。研究发现暴露于大气污染会扰乱具有保护作用的脂质组学特征，并介导了10-13%的大气污染-糖尿病的有害影响（图4）。此外，研究还提示了一些循环代谢物如脂肪酸、氨基酸、葡萄糖和GlycA在大气污染-糖尿病关系中的潜在中介作用。该研究是全球范围内关于大气污染与脂质组学标志物详细关系的首个流行病学证据，也是首个探索大气污染致糖尿病关系的潜在代谢组学特征的流行病学研究。研究发现有助于从人群层面发现大气污染暴露与2型糖尿病风险之间的通路，并为开发潜在的治疗机会提供新见解。上述研究成果近期以“Ambient air pollution exposure, plasma metabolomic markers, and risk of Type 2 Diabetes: A prospective cohort study”为题发表于环境健康领域权威期刊Journal of Hazardous Materials(中科院1区TOP期刊)。

图4大气污染与2型糖尿病关系中的代谢组学介导特征解析

大气污染是全球特别是发展中国家普遍面临的重大环境和健康问题。尽管我国大气污染防治工作成效显著，但当前我国大气PM_2.5污染水平仍高居世界前列，对人群健康产生了多种不利影响，且其新的危害效应仍被持续发现。上述系列研究以我国人群为主体，探讨了大气污染物及其关键组分与相关疾病的关联，可为我国未来四大慢病的防治工作开展探寻可能的潜在机制干预靶点。

该系列论文均以四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院为第一单位。论文第一作者（含共同）包括四川大学郭冰副研究员、徐浩副研究员、许欢博士生、黄守瑞博士生、阎虹宇硕士生、韩欣雨硕士生，重庆疾病预防控制中心唐文革主任医师；通讯作者（含共同）包括四川大学赵星教授、昆明医科大学/保山高等医药专科学校殷建忠教授、贵州医科大学洪峰教授。四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院李晓松教授曾任“西南区域自然人群队列研究”项目首席科学家，为西南队列的建立做出了突出贡献。本系列研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川省科技计划项目及其他项目的资助。

• 上一条： 我院邀请加拿大多伦多大学魏晓林教授开展讲座并进行硕士双学位“通道项目”线下宣讲活动 2023-10-30
• 下一条： 我院学子荣获2023年“创青春”川渝青年创新创业大赛一等奖 2023-11-03